发酵管理与控制
连续发了几天长文，今天也没有什么好写的了，暂且将我在发酵人上的一个贴子摘录下来，供新手学习吧。题目：发酵技术管理的核心问题是控制.
影响发酵生产稳定的因素举不胜举.每个因素,甚至微小的变化都可能在后面得到放大,导致发酵异常.许多因素的作用不仅与其水平有关,而且也与其作用的时间有关,因此这些因素施加作用具有多维效果.种种原因,导致发酵过程控制的起来非常困难.发酵管理或者操作就是将各个已知因素在不同时间将它们控制到适当的范围内.
发酵的特殊性就在于此：因与果难以分辨，已知变量多，未知变量也多。因为特殊所以就必须采取特殊的方法，也就是先将我们已知的可能因素纳入管理范围，然后细心的控制。很多人会以为：我们应该确定关键因素,然后抓大放小,解决关键因素。但是因为发酵过程的复杂性，很多时候认为的非关键因素往往就是那个主因，我前天在贴子里谈到，染菌后，不会只采取前两个最可能的措施，而是能采取多少就采取多少，因为染菌的风险担后果无法承担，所以只能宁可错杀，也不能放过。
发酵车间，对人员进行管理和培训,目的为了保证操作稳定.对设备的管理,使设备稳定,对物料的管理,对环境的管理是想控制住，使它们稳定.另外控制包括手动控制和自动控制.当然自动控制越多,越是稳定.
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那么如何进行控制呢?这里给出几点我的经验：对于育种，原材料的控制是一个重要内容。在做育种时,最好能够固定配方。以前有过这样一个经历:某选育组长总结他们如何提高种子质量时说，质量提高了10%，采取的措施除了诱变，分离，竟然还包括培养基优化。为了保证育种的效果能够检测，原料尽量使用成份稳定的原材料，否则后面就不清楚是原料变化导致的菌种产能提高，还是菌种特性改变导致的产能提高。成份稳定也包括复合有机材料如氮源的成份稳定.有机氮源是影响种子质量的关键原料,如果能够检测这些原料的微量元素,氨基酸含量等参数,对于指导今后的原料选择及至发酵工艺优化都有重要作用.另外水质也不能忽略,一般情况下,大家会选择纯化水,保证水质的稳定.发酵是一个周期很长的工作,很多情况下,会出现"蝴蝶效应",也就是前基有一个微小的波动,对后面发酵过程会有一个很大的影响.种子质量是发酵成败的关键,因此建议"好钢用到刀刃上"，
Q
我用开发的软件分析了几种产品，有些产品出现了，起步发酵单位高，后期单位也高的现象．这就说明影响发酵的关键因素是在前期的．因此决定前期发酵质量的因素是我们控制的关键．如果这样的结论适用于自己的产品，那么我们就要从头开始注意控制．目前不好控制的关键原因是我们可选择的参数不多，如种子．如果跟踪瓶发酵单位高，则放罐单位就高吗？（需要统计）．如玉米浆，总氮高，玉米浆就好吗？很多情况，我们不通过分析统计很难得出结论．摇瓶发酵单位的波动首先要控制．这看似与种子质量关系不大，但是如果这个问题都控制不住，那么如何保证种子质量的稳定呢？因此在管理种子质量的时候，不要仅看平均指标．在种子摇瓶上单位上下波动１０～２０％，那么发酵结果当然也不会稳定，不稳定的原因是出现异常，异常的后果是产量降低，而不是产量升高．控制的目标是为了稳定．稳定培养基配制过程，稳定灭菌过程，稳定接种过程，稳定培养过程．那么如何稳定呢？这就需要分析和注意细节了．发酵的成败关键也在细节．天平是不是精准，高压锅是不是稳定，培养基体积是不是准确，温度湿度是不是合适．原料是不是有变化．等等问题，需要我们在做种子之前要考虑并解决的．所以发酵管理需要技术，需要对发酵的深入理解，在发酵管理的核心思想是保持稳定，而不应该是希望改变带来提高，因为后者也不符合GMP规范，工艺的改变就交给公司研发部去做吧．
Q
控制需要根据指标．哪些指标重要，哪些指标不重要呢?是不是需要增加一些新指标呢?总的原则,指标越多,我们分析时就越有依据,采取措施前不应该想当然，而是要根据控制严格的实验结论来说明.在这里强调实验更应该很好的控制.应该投入大量的心神.保证实验能够说明问题.建议公司能多准备几套实验罐,试验时要有对照，有人说没有对照的试验就是垃圾，那么对照都发生变化的试验，结果肯定也不可靠.但是无论结果如何，过程中,每一步都要加强控制.加强控制的另外一个表现是记录.虽然我们无法从记录中判断出哪个罐好，但是当出现异常的时候，往往能够判断出哪个罐差。无论如何，我都深信，参数越多，越有利用得出正确的结论，而且很多时候，现在看似无用，未来也可能会有用。
用那个软件对头孢菌素C发酵批报进行分析发现,发酵初始的pH很关键.我们当然可以通过在接种前加一些酸或碱调节,使培养基的pH达到最优的pH.这只是解决问题的策略之一,但不一定有效.因此影响消后pH的因素很多.如原料质量,灭菌过程控制等,单纯通过在消后加酸或碱,可能只是一个治标不治本的方法.前面我们提到了控制的另外一个表现是记录.那么有多少企业精确记录了,在培养基配制过程加酸,碱的量了;以及配制过程.我的意思是说,不同的配料过程,对培养基的指标也会有影响,有些人在加了碱之后,等5分钟再测量,有些人可能等时间会长或短.如果能够将这些工作记录录制下来,或许对我们分析有一定的帮助.消后pH的变化(和稳定摇瓶实验一样)也应该是我们要努力去解决一个问题.解决发酵问题是一个大问题,但是将这个大问题分成这样若干个小问题的话,这样我们的工艺分析员就有了方向,一个问题,一个问题的解决,最终才能够使发酵生产波动的大问题解决好.
如果你觉得上面写的不好理解，那么我告诉你一个简单的办法：种子组先开始控制，就以他们的发酵单位为指标，让他们采取最好的措施，然后统计一下他们结果的变异系数有多大。
结尾
进了发酵行业，就很难有安宁的时候，因为异常往往意味着失败，正常只是意味着稳定。正常的时候少，出异常的时候多。但是优秀的技术人员，往往也能够通过异常现象分析出影响的关键因素，然后设计试验证明其推论，正确了，就可以应用于工艺改进。
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